概要
Exscalate4CoV是由欧盟委员会于2020年紧急招标组建的项目，旨在对抗新冠病毒大流行，改善对患者的管理和护理。该项目的目标有两个，一是确定能够针对本次新型冠状病毒（2019-nCoV）的分子结构，二是开发一种有效并能随时间推移而进一步巩固的智能平台工具，以应对未来的流行疫情。该项目的核心是Exscalate（针对病原体的百亿亿次级智能平台），这是一个处理能力为每秒百万个分子结构的药物研发平台，包括一个包含数千亿种分子结构的“化学图书馆”。该平台由Dompè、Cineca和米兰理工学院等机构合作开发。本文讨论了该平台为了满足紧迫的计算需求，而在优化阶段所面对的挑战和取得的部分成果。
2020年2月12日，欧盟紧急招标组建了Exscalate4CoV项目，以应对新冠病毒大流行的严峻形式。项目组包括7个国家的18个机构，其目标包括：寻找能够靶向定位新型冠状病毒（2019 nCoV）的分子结构；开发一种有效的平台工具来对付未来的流行病，并随着时间的推移加以巩固；利用欧洲超级计算机的能力，建立一个完整的泛欧药物研发基础平台。
早在2019年4月，第一个致力于迅速解决应对病毒大流行危机需求的计算平台EXSCALATE（针对病原体的百亿亿次级智能平台）就建立了，它能利用超级计算机的能力，对海量的化学和药物资源库自动进行筛选，给出可能的解决方案。
之前在针对寨卡病毒的药物研发中，使用该平台对5种寨卡蛋白（NS5、NS1、NS2B/NS3、NS3和包膜蛋白）的26个结合位点，总共12亿种分子结构的虚拟化学空间进行了分析筛选。应用程序被部署并扩展到10台PetaFLOPS CINECA-Marconi超级计算机上，共计超过3500个 Intel Xeon Phi 7250（68核）@1.40GHz节点。这是有史以来最大的虚拟筛选实验之一，使用了百万级的计算线程数，分析了大约12亿种化合物分子结构。
针对新冠病毒的药物研发分两个阶段。第一阶段为快速研发阶段，对超过10000种的化合物分子库进行分析，重点在于利用已有药物（为了安全起见），包括已经进入市场的和正在临床研究中的药物。该阶段主要目标是即时响应当前的紧迫需求，以尽快寻找能通过EMA批准和临床试验的有效药物，例如雷洛昔芬。
第二阶段为从头的药物设计阶段，将对超大的化学空间进行分析，每个候选化合物结构都需要进行连接和评分，只有排名靠前的化合物才能进入下一阶段。新药的开发超出了欧盟项目的范围，其结果将提供给社区。
EXSCALATE平台的主要工作是进行分子对接虚拟筛选，分子对接是一种计算一个分子与另一个分子结合时的首选位置和形状的方法，需要考虑形状互补性和评估结合亲和力的评分函数。
EXSCALATE是超高性能的虚拟筛选平台，由CINECA和米兰理工学院共同研发的Dompè自有平台，含可视化的化学空间，具备极高可实现性，一般通过商业产品一步反应即可实现。平台带有“松开”锁-钥模型，其中蛋白质作为刚体，与灵活的配体结构形成互补性，平台可进行多重评分对接和排名。
平台可处理多种分子对接的灵活性挑战，包括不确定绑定点的灵活性，分子动力学模拟中的多构象状态，不同的构象带来不同的结合位点以及可旋转键上的配体灵活性等。
在新冠药物研发第二阶段中面临的主要挑战是：需要基于可用计算资源在合理的时间范围内对海量的小分子结构进行筛选。因此需要在筛选时的遍历程度和时间消耗之间进行权衡，modeFRONTIER可以帮助进行响应的工作。
通过modeFRONTIER进行计算配置的调配，可以在计算资源消耗和筛选时的遍历程度方面都取得比原有配置更好的表现。
结论
Exscalate4CoV项目的两个目标中，目前已实现确定能够针对本次新型冠状病毒（2019-nCoV）的药物分子结构，下一步的主要目标是开发一种有效并能随时间推移而进一步巩固的智能平台工具，以应对未来的流行疫情。在这个工作中，modeFRONTIER可以帮助进行软件平台的配置，并帮助确定未来的“分子级”分析平台的配置。
